Bis 1850 war Spittelberg eine eigene Gemeinde. Heute ist es eine bauliche Schutzzone im 7. Bezirk. 1526 wurde das Gebiet vom Bürgerspital erworben. Rund um das Spital war Weideland und Weinbaugebiet. Spittelberg leitet sich daher von der ursprünglichen Bezeichnung Spitalberg ab.
Nach der letzten Türkenbelagerung war der Ort fast gänzlich zerstört. Deshalb wurde ein Maurermeister beauftragt 120 Häuser zu bauen, alles auf 2000 Quadratklafter (1 Quadratklafter = 3,6 m²). Das Klafter war ein bis 2017 beispielsweise noch in Liechtenstein verwendete Maßeinheit zur Vermessung von Grundstücken.
Aufgrund dessen, dass die neuen Gebäude über die alten nur zum Teil zugeschütteten Keller aufgebaut wurden, diese oftmals miteinander verbunden waren, konnten die Bewohner auch im zweiten Weltkrieg von einem Haus ins andere flüchten, ohne auf die Straße zu müssen. Bis vor ein paar Jahren stand auf dem Haus Spittelberggasse 13 noch: „LSK“ und ein Pfeil nach unten (LSK für Luftschutzkeller). Nachdem das Haus einen neuen Anstrich erhielt, verschwand auch dieses Zeitzeugnis.
Vom 18. Jahrhundert bis noch Mitte des 20. Jahrhunderts war der Spittelberg ein bevorzugtes Gebiet für Prostituierte. Mehr dazu im Beitrag „Witwe Bolte“.
Nachdem die Biedermeierhäuser im Laufe der Zeit immer mehr heruntergekommen waren, wollte die Gemeinde die Häuser Mitte der 70er Jahre schleifen. Hausbesetzer verhinderten das durch Okkupieren der Wohnungen beharrlich. Endlich wurde die Entscheidung getroffen, die Häuser der Reihe nach zu sanieren und das Gebiet zu revitalisieren. Heute hat das Grätzel den Status einer Welterbestätte „Historisches Zentrum von Wien“ und ist gemeinsam mit dem Museumsquartier zu einem Szeneviertel geworden.
Auch der Spittelberger Weihnachtsmarkt ist mittlerweile zur fixen Institution geworden.
